肿瘤免疫治疗持续突破，TCR疗法在实体肿瘤治疗中展现出巨大潜力。

自2024年以来，TCR蛋白药Kimmtrak和TCR-T细胞药Tecelra陆续上市，其中Kimmtrak在第一季度销售额接近7亿元，成为肿瘤治疗领域的新星。

近日，David Baker团队成功利用生成式人工智能设计出高特异性pMHC结合的“人工TCR”，相关研究成果发表于《Science》杂志。

David Baker于2024年获得诺贝尔化学奖，以表彰其在计算蛋白质设计领域的开创性贡献。

研究团队表示，从人工智能生成的粘合剂出发，仅用不到一周时间就创建了可与不同肿瘤和病毒肽靶标结合的新版本。

超过70%的靶标成功激活

团队使用AI蛋白质模型RFdiffusion和ProteinMPNN，设计了在MHC分子上拱起并与疾病相关肽进行高度特异性接触的小蛋白质。

他们在11种不同的肽-MHC靶标上测试了该粘合剂设计方法，包括来自HIV的片段和与癌症相关的突变肽。

当设计的蛋白质被用于嵌合抗原受体（CAR）时，其中8个靶标实现了免疫细胞激活，超过总数的70%。

其中2种设计的蛋白质还激活了对携带疾病标志物人类细胞的靶向杀伤。

一个重点靶点是肿瘤抗原PRAME，它在多种癌症中广泛存在。

由于PRAME-MHC缺乏高分辨率结构，团队使用AlphaFold3进行预测，并基于模拟结构创建了功能性粘合剂。

配备新型PRAME靶向蛋白的CAR-T细胞选择性破坏携带PRAME标记的细胞，而不伤害健康细胞。

设计过程具有高度适应性。从一种成功的人工智能生成的粘合剂出发，团队仅用不到一周时间就开发出可与不同肿瘤和病毒肽靶标结合的新版本。

论文第一作者兼共同通讯作者刘炳旭博士表示，研究成果具备显著的商业价值。

与传统依赖筛选大量实验文库的药物发现方式不同，AI从头设计的蛋白质开发成本相对较低。

一旦确定靶标，即可在进入实验室前以数字方式生成和评估数千种潜在粘合剂，从而缩短开发时间并降低复杂性。

由于方法完全基于计算，适用于广泛的疾病标志物，包括目前无法治愈疾病的靶点，并为个性化药物打开新可能。

刘炳旭博士计划创办公司，将研究成果转化为实际治疗方案。

他于2016年本科毕业于浙江大学，2023年获得麻省理工学院博士学位，目前在David Baker实验室从事博士后研究。

华盛顿大学已就该研究中开发的蛋白质申请临时专利，这些蛋白质尚未在动物或人体中进行测试。

截至目前，David Baker的研究成果已孵化23家生物科技公司，其中约半数成立于近五年，累计融资超过15亿美元。

人工智能正为肿瘤免疫治疗带来颠覆性变革，预示着更高效、低成本且高度个性化的抗癌新纪元。